西安交大郭保林教授团队 ACS Nano：细菌生长诱导抗生素智能释放的自愈合水凝胶敷料用于促进细菌感染的烧伤伤口愈合

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烧伤是全球第四大最常见的破坏性创伤，在军队和平民中都很普遍。烧伤伤口的愈合需要更换失活的组织，这比其他伤口修复过程更复杂。此外，烧伤伤口在完全上皮化之前极易受到铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌等侵入性微生物的感染。伤口感染将严重影响伤口的愈合过程，如炎症的消退、表皮的成熟和新生血管的形成，甚至会引起败血症等并发症从而危及生命。因此，易被细菌感染的烧伤伤口需要立即进行抗菌治疗以防止伤口感染。近年来研究人员开发了多种烧伤创面敷料展现出一定的促伤口愈合作用，但大多数敷料不具备优良的抗菌能力，无法应对感染的烧伤创面。妥布霉素（TOB）可以治疗各种细菌感染，临床上主要用于敏感细菌引起的严重感染，特别是革兰氏阴性菌引起的感染，如铜绿假单胞菌引起的烧伤感染。妥布霉素通过抑制细菌蛋白合成和破坏细菌细胞膜来发挥其杀菌作用。尽管妥布霉素表现出良好的抗菌效果，但它是一种浓度依赖性的抗生素，不正确或不受控制的使用可能会导致严重的不可逆的副作用。

另一方面，季铵化壳聚糖（QCS）具有丰富的医学优势。葡聚糖可以触发人体的免疫系统，且葡聚糖氧化后能与季铵化壳聚糖发生席夫碱反应形成自愈合水凝胶（QCS/OD水凝胶）。妥布霉素属于氨基糖苷类抗生素，它可以与氧化葡聚糖（OD）发生席夫碱反应包封在水凝胶内，从而实现妥布霉素缓慢和持续释放。然而，细菌在生长过程中会释放乳酸和碳酸等酸性物质，pH响应的席夫碱水凝胶会迅速释放妥布霉素以消灭细菌，保护伤口不受感染。因此，QCS/OD/TOB水凝胶可以精确控制妥布霉素的释放，符合按需给药的要求。此外，聚多巴胺包覆的聚吡咯纳米线（PPY@PDA）的加入能够赋予水凝胶良好的导电性、抗氧化活性和光热行为，进一步提升了水凝胶的促伤口愈合能力。

鉴于此，西安交通大学郭保林教授团队基于壳聚糖、氧化葡聚糖、妥布霉素和PPY@PDA制备了一系列细菌生长诱导的妥布霉素智能释放自愈合水凝胶用于治疗感染的烧伤伤口。

一、妥布霉素智能释放水凝胶的制备

他们利用缩水甘油三甲基氯化铵（GTMAC）对壳聚糖进行了改性，合成了水溶性的季铵化壳聚糖。然后通过高碘酸钠（SP）对葡聚糖进行氧化。季铵化壳聚糖和氧化葡聚糖通过席夫碱反应形成水凝胶的基本骨架结构（QCS/OD水凝胶），同时妥布霉素作为小分子交联剂与氧化葡聚糖进行席夫碱反应。在QCS/OD/TOB水凝胶中，季铵化壳聚糖和妥布霉素的氨基之和约等于氧化葡聚糖的醛基数量。此外，通过过硫酸铵（APS）引发多巴胺和吡咯氧化聚合合成了PPY@PDA后制备了不同PPY@PDA含量的水凝胶。这些水凝胶被命名为QCS/OD/TOB/PPY@PDAn，其中n表示水凝胶中PPY@PDA的浓度（mg/mL）。

图1. 抗生素智能释放水凝胶的制备

二、体外药物释放及释放抗菌活性

在微酸微环境中（pH=5.5），水凝胶中的妥布霉素迅速释放，仅6小时就释放了总药物的45%，而此时生理微环境中（pH=7.4）的水凝胶仅释放了18%。在生理微环境中，即使妥布霉素连续释放9天，其药物释放量也只有31%，而微酸微环境中的药物释放量达到55%。

此外，不含水凝胶的对照组和不含妥布霉素的QCS/OD水凝胶组的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌随时间持续增长，而抗生素智能释放水凝胶组的OD值在同细菌培养3小时后与不含细菌的液体培养基（MHB）的OD值相同。此外，已经完全杀死5毫升10⁷ CFU/mL细菌的QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝胶可以再次完全杀死5毫升10⁷ CFU/mL的铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。

图2. 水凝胶的体外药物释放及释放抗菌活性评估

三、光热抗耐药菌及体内抗菌活性

光热性能差的QCS/OD水凝胶和QCS/OD/TOB水凝胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的杀菌率只有50%和65%，且不随着近红外照射时间的增加而增加。而具有良好光热效应的QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝胶在近红外照射1分钟后杀菌率达到98%，照射10分钟后，杀菌率为100%。关于体内抗菌，QCS/OD水凝胶对铜绿假单胞菌的杀菌率为61%。包封妥布霉素的QCS/OD/TOB水凝胶和QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝胶的杀菌率高达99%。

图3. 水凝胶的光热抗耐药菌及体内抗菌活性评估

四、促铜绿假单胞菌感染的烧伤伤口愈合能力

治疗5天后，QCS/OD/TOB/PPY@PDA9组的伤口收缩率高达52%。治疗10天后，QCS/OD/TOB/PPY@PDA9组的伤口收缩率为82%，且QCS/OD/TOB/PPY@PDA9组的胶原蛋白沉积最多。治疗20天后，QCS/OD/TOB/PPY@PDA9组的伤口完全收缩。

图4. 水凝胶的促铜绿假单胞菌感染的烧伤伤口愈合能力

总而言之，该团队制备了一系列细菌生长诱导妥布霉素智能释放的自愈合水凝胶。QCS/OD/TOB/PPY@PDA9水凝胶显示出比商品敷料Tegaderm™更好的伤口收缩和胶原蛋白沉积能力，在促进感染的烧伤伤口愈合方面具有很大的优势。这是该团队在多功能水凝胶敷料领域（Nature Reviews Chemistry 2021, 5, 773–791; Nature Communications 2018, 9: 2784; Advanced Functional Materials, 2020, 30(17), 1910748；ACS Nano 2021, 15, 4, 7078–7093；ACS Nano 2021, 15 (8), 12687-12722；ACS Nano 2021, 15 (12), 18895-18930；Nano Today 2021, 41, 101290; ACS Nano 2022, 16 (2), 3194-3207）的又一成果。

全文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c05557

作者简介：

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郭保林，博士，教授，博士生导师，国家级青年人才计划入选者，陕西省杰出青年基金获得者，西安交通大学青年拔尖计划人才A类入选者。2011年从瑞典皇家理工学院（KTH）获得高分子材料学博士学位，师从瑞典皇家工程院院士Ann-Christine Albertsson教授。主要从事生物医用高分子材料的研究，具体研究方向包括可降解导电高分子材料、多功能水凝胶、组织工程支架与再生医学、药物控制释放体系、皮肤敷料、止血材料、可穿戴器件等。已经以第一/通讯作者在Nature Reviews Chemistry, Progress in Polymer Science, National Science Reveiw, Nature Communications, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Nano Today, Biomaterials等国际期刊发表论文120余篇，其中影响因子大于10的论文70余篇，ESI高被引论文30余篇, SCI引用13000余次，H指数59。授权/申请发明专利10项，目前主持省部级科研项目10项，包括国家自然科学基金委项目3项。任国家自然科学基金委函评专家和中国生物学会血液净化分会委员。任 Journal of Renewable Materials (SCI 期刊)副主编，Nanomaterials编委。

郭保林团队链接：

https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/baoling/home，欢迎优秀学子报考研究生。

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